研究テーマ Theme
がんの撲滅を目指して
先天的・後天的な原因により遺伝子が傷つくと、細胞は無制限に増殖しはじめ、さらに血液循環にのって遠くの臓器にまで転移します。既存の抗がん剤の多くが、増殖速度の速い細胞を標的として殺すという作用機序を持っているため、消化管上皮や毛髪、骨髄の細胞といった増殖速度の速い正常細胞も死んでしまいます。これが抗がん剤の副作用の発生機序です。つまり、抗がん剤は副作用がどの程度あらわれ、いかに患者の体力が残っているかを見極めながら投与していきますから、これらの抗がん剤はすべての癌を殺しきることもできません。副作用がなく、がん特異的に効率よくその増殖を抑えられる薬は今でも見つかっておらず、多くの人がこの病気で苦しみ、亡くなっています。
これまでの研究で、がんの発生や血中循環は健常者でも観察される一方で、正常な炎症活性がこれを抑えており、発がんや転移（悪性化）は起こらないことが分かってきました。つまり、がんの悪性化は“宿主の炎症（免疫）活性の低下”に大きく依存しているのです。我々はがん細胞とそれを取り囲む血管や免疫細胞との相互作用に注目し、発がん・増殖・転移のメカニズム解明とそれを応用した新しい抗がん療法の開発を行っています。
具体的な研究内容の1つが血管新生抑制剤の開発です。胃がんや肺がん、皮膚がんなど、がんの9割を占める固形腫瘍は、急速に増殖していくために多くの酸素や栄養を必要とします。がんはこれらの栄養を、周囲の組織から新しく血管を伸ばすこと（血管新生）で得ようとします。我々はがんがどのように周囲の血管に働きかけてその性状を変化させて新生させるのか、伸ばした血管からどのように酸素や栄養を得ているのかなどを明らかにして、それを抑える分子の特定や治療応用に取り組んでいます。
もう１つが、免疫細胞療法の開発です。がんの種類にもよりますが、がん組織には多種多様のマクロファージや好中球、T細胞などの免疫細胞が浸潤してきます。もともとこれらの免疫細胞はがんを攻撃しにやってくるわけですが、がんは様々なサイトカインやケモカインを産生して、これらの免疫細胞を手なずけてその攻撃から逃れて増えていきます。我々は、がんがこれらの免疫細胞の性状をどのように変化させて利用しているのか、そのどこを変化させれば、がんを攻撃する免疫活性を呼び戻すことができるかについて、日々研究しています。
これらの研究により、がん細胞を標的とせず、血管や免疫活性を調節することでがんを撲滅させる、新しい治療法の開発につなげたいと思っています。動物レベルでの研究にとどまらず、医学部との共同研究も積極的に行いながら、つねに実用化を見据えた基礎研究を行っています。
- 病的な血管新生を促進する分子の発見：Omori JCI insight 2018.
- 肥満細胞がもつ癌増殖抑制機構の発見：Murata PNAS 2011.
- 肥満細胞が発がんを抑える脂質分子を産生していることの証明：Iwanaga Cancer R 2014.
- がん転移抑制剤: PCT/JP2017/20569 特願2018-521010
血管内皮の機能解明と病態治療への応用
全身をくまなく走行する血管は、酸素と栄養を供給することで、あらゆる臓器の恒常性（ホメオスタシス）を維持しています。毛細血管を合わせると成人でその全長は９～10万キロメートルにもなるといわれています。何かのきっかけでこの血管の正常機能が破綻すると、様々な病態の発症や悪化、組織障害が引き起こされます。
たとえば、上で記述したがんの他にリウマチが挙げられます。リウマチの病巣では体の中で異物とみされた自己抗原に対して、慢性的な炎症がおこっています。炎症による刺激は周囲の血管を漏れやすい状態にするだけでなく、病巣に新たな血管を引き寄せます。結果として、炎症細胞がどんどん組織へ浸潤して炎症はさらに悪化していきます。その他、肺炎や糖尿病性網膜症といった病態の悪化にも、血管の透過性や血管新生の異常亢進が深く関わることが分かっています。
我々はこれらそれぞれの病態において、どのようにして血管の透過性が亢進し、また新生していくのかを解明するとともに、その阻害方法を探索しようとしています。各病態で様々な炎症細胞からの刺激が血管を刺激し、その性状を変化させていくことが分かってきました。
一方で、がんやリウマチといった血管が異常に漏出・新生する疾患と違い、脳梗塞や心筋梗塞、糖尿病性下肢壊死といった疾患では、血管が詰まって血流が途絶え（動脈硬化）、下流の組織が虚血に陥って死んでしまいます。これら組織が虚血状態に陥る疾患に対しては、血管透過性や血管新生を迅速に促進する方法を見つける必要があります。興味深いことに血管の新生を抑えるべき疾患もあれば、促進すべき疾患もあるわけです。
具体的な研究開発内容を少し説明します。我々の体の組織には、多くの血が流れる大きな血管と血管の間をつなぐように、細かな血管が走行しています。その一部は側副血行路と呼ばれ、普段はほとんど血液を流すことなく機能していません。大きな血管が動脈硬化によって詰まった時、近くに走行する別の血管からこの側副血行路を利用して、すぐに血液を供給できれば、組織が虚血になって死ぬのを回避することができます。使っていない既にある血管を効率よく利用できれば、より早い治療効果が期待できます。
我々は、つまった血管の周囲では何が起こり、どこを刺激、もしくは解除すれば側副血行路を効率よく増生することができるかを明らかにしようとしています。心筋梗塞や脳梗塞をはじめ、多くの方がこの閉塞性循環器障害と呼ばれる疾患で亡くなり、苦しんでいます。我々は、これらの疾患に対する画期的な治療薬の開発にも取り組んでいます。
- 糖尿病網膜症の悪化因子を発見：Omori JCI insight 2018.
- 癌の血管新生を抑える脂質分子の発見：Murata PNAS 2008.
- リウマチにおける血管新生制御機構の発見：Tsubosaka J Immunol 2014.
- 脂質分子が血管透過を制御する分子機構の解明：Kobayashi ATVB 2013, Kida ATVB 2013, Kobayashi ATVB 2014, Omori Bri J Pharma 2014, Ashina BBRC 2015, Ashina PLos One 2015.
- 血管新生促進剤: 特願PCT/J2010/069040, 特願2009-247492.
- 血管透過性を抑え急性肺炎の進行を止めるシグナルの発見：Murata PNAS 2013.
