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食品生化学研究室

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国際動物資源科学

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細胞機能研究室(医科学研究所)

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「メンバーの紹介」(PDF) をクリックすると、各研究室がどの様な機材を有し、
また個人がどの様なテクニックを持っているかを知ることが出来ます。共同研究に役立ててください。


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食品生化学 (八村敏志助教授)  メンバーの紹介 最近の研究成果

当研究室は食品の働きを生化学的に明らかにすることを目的としています。特に現在は生命現象のなかで免疫との関連を中心に研究を進めています。

まず当研究の研究テーマによく表れるキーワードをあげてみましょう。免疫、腸管免疫、経口免疫寛容、抗原提示細胞、T細胞、細胞内情報伝達、パイエル板、腸管上皮細胞間リンパ球、食品アレルギー、IgE、腸内細菌、プロバイオティクスなどです。

では具体的にはどのようなことを明らかにしているのでしょうか。食物がからだに入って接する免疫系は腸管免疫系です。腸管免疫系は最も賢く、巨大な免疫系です。

たとえば腸管の免疫系は病原細菌は排除しますが食品や腸内に居るからだに有益な細菌で善いものは排除しません。危険と安全を見分けているのです。このような高度な機能は免疫系を支えている独自の器官や細胞によるものなのです。

当研究室ではこのように賢い腸管の免疫系の示す生命の謎を生命科学の先端的な研究手段を用いて、分子レベル、細胞レベルで解き明かそうと日夜研究を続けています。

日頃外界の細菌やウイルスに対して身を守ってくれているのが,リンパ球(T細胞・B細胞)をはじめとした様々な細胞によって作られている巧妙なシステムである免疫系です.実は免疫系の中で重要なはたらきを担っているのが,私達の腸に付属する免疫装置です.腸管は「内なる外」であり,病原微生物にさらされている上,さらに面積も体表の皮膚より格段に大きいことを考えると,最大級の免疫器官を構成していることは驚くに足りません.この腸管付属リンパ装置にはパイエル板をはじめとして孤立リンパ小節,クリプトパッチといったリンパ組織が存在し,また上皮,粘膜固有層に多数の免疫担当細胞が存在します.

この腸管免疫系のはたらきにより,病原微生物に対する生体防御としてIgA抗体が腸管粘膜において分泌される一方で,食物中のタンパク質に対しては栄養として取り込む必要性からむしろ過剰な免疫応答を抑制する「経口免疫寛容」が誘導されます.また,様々な食品成分が腸管免疫応答を修飾します.食品生化学研究室では,この腸管免疫系の独特な免疫応答機構の解明を中心に以下のような研究を行っています

1. 経口免疫寛容の誘導機構の解明
a) 経口免疫寛容状態のT細胞の細胞内シグナル伝達の解析
b) 経口免疫寛容状態のT細胞に特異的に発現する遺伝子・タンパク質の検索と同定
c) 経口免疫寛容誘導に関わる抗原提示細胞の同定
2.腸管免疫系の細胞とその機能の解明
a) パイエル板のインターロイキン5分泌細胞の解析
b) 腸管免疫系の樹状細胞の解析
c) 腸管免疫応答における腸内細菌の役割
3.抗原タンパク質によるT細胞の応答制御機構の解明
4.食品アレルギー動物モデルの解析
5.腸管免疫応答を修飾,食品アレルギーを抑制する食品成分の検索

免疫寛容状態にあるCD4陽性T細胞のプロテオーム解析
・経口免疫寛容状態のT細胞の細胞膜マイクロドメイン(raft)におけるシグナル伝達の解析
・経口免疫寛容の誘導に関わる抗原提示細胞の機能についての研究
・遺伝子発現の比較による小腸上皮内リンパ球及びそのサブセットの特性・機能解析
・食物過敏性腸症モデルマウスにおける発症機構の解析
−肥満細胞と抗体およびT細胞との相互関係の経時的動向−
・パイエル板樹状細胞の免疫応答特性に関する研究
・ 経口免疫寛容状態のT細胞におけるTCRからの細胞内シグナル伝達系の解析
・パイエル板由来IL-5分泌細胞の解析
・経口抗原により誘導される特異抗体の抗原認識特性とその産生抑制
・小腸パイエル板および孤立リンパ小節の腸管粘膜応答における役割
・T細胞抗原レセプタートランスジェニックマウスT細胞移入実験系を用いた抗原の経口摂取により誘導されたT細胞の免疫応答の解析

 


栄養化学 (加藤 久典 助教授)  メンバーの紹介 最近の研究成果

・アミノ酸による転写制御に関わる転写因子に関する研究およびその情報伝達機構の解明
・食餌タンパク質による新たな翻訳制御機構の解析
・食餌タンパク質やアミノ酸がインスリンの情報伝達機構へおよぼす影響
・マイクロアレイを用いた食餌タンパク質やアミノ酸に応答する遺伝子の網羅的解析
・タンパク質栄養によるコレステロール代謝系遺伝子の制御機構
・肝臓特異的IGF-1遺伝子ノックアウトマウスにおけるタンパク質栄養の影響
・食餌アミノ酸および脂肪酸が食欲調節の活性におよぼす影響の解析
・食餌アミノ酸バランスによる摂食制御における腹腔内迷走神経系の関与機構の解析
・液性摂食調節因子と神経調節の連携関係の解析
・摂食刺激による脳と末梢の時計遺伝子発現制御機構
・グルタミンによるコラーゲン遺伝子の転写制御機構
・糖尿病による皮膚コラーゲンとその関連遺伝子への影響
・性成熟関連遺伝子発現に対するビタミンAの関与
・アミノ酸過剰が生体におよぼす影響についてのマイクロアレイ解析
・インスリン様活性を持つ食品成分の検索
・プロテオーム・メタボロームを基盤とする栄養条件への生体応答の総合的評価



食糧化学 (清水 誠教授、薩 秀夫助手)  メンバーの紹介 最近の研究成果

本研究室は東京大学農学部農芸化学科に昭和 29年に創設された。初代教授は尾崎準一(昭和29年〜)、その後、桜井義人(昭和30年〜)、藤巻正生(昭和41年〜)、加藤博通(昭和52年〜)、荒井綜一(平成3年〜)が教授を務めた。これら歴代の教授はいずれも我が国の食品科学研究のリーダーとして活躍してきており、その業績を掲げるとそれだけでこの紙面が埋まってしまうので、ここでは省略させていただくことにしたい。ただ、昭和59年から始まった機能性食品に関する第1期の文部省プロジェクト研究においては藤巻元教授が、平成4年から始まった第3期のプロジェクトでは荒井前教授が研究代表者として主導的な役割を果たしたこと、特に荒井前教授は、特定保健用食品の第1号(当時)となった低アレルゲン米の研究・開発に成功したのみならず、その後の我が国の機能性食品研究をリードし、機能性食品という概念を国際的なものにすることにおいて重要な役割を果たしたことは記しておきたい。

平成5年に静岡県立大学から清水 誠が助教授として赴任し、平成8年に教授に昇格した。現在は、平成11年に大阪大学薬学部から赴任した佐藤隆一郎教授、および薩 秀夫助手の3名のスタッフで研究・教育を行っており、平成16年4月時点では社会人博士、外国人研究生などを含め、約30名が在籍している。

前述の文部省プロジェクトを基盤にして食品の生理機能研究が盛んに進められるようになってほぼ20年経過したが、経口的に摂取された食品中の因子が実際にどのようにしてその作用を発揮するのか、特にその消化管内での挙動については未だに不明な点が多い。我々はその点に注目し、消化管機能と食品機能の関わりを中心に研究を進めている。また、佐藤助教授が赴任以前から進めている脂質代謝の調節機構に関する分子細胞生物学的研究も研究室のテーマとして並行して進めており、「遺伝子から食品成分まで」、「転写調節から腸管機能調節」まで幅広い分野の研究に取り組んでいる。

(1) 腸管上皮における物質吸収・輸送に関わる研究
栄養素等の腸管吸収に関わる機能分子として、トランスポーターやタイトジャンクションタンパク質がある。これらは、従来盛んに研究されてきた酵素やレセプターのようなタンパク質とは異なる特性を持つユニークな分子であるが、10年前までは研究があまり進んでいなかった。しかし、腸管のような組織ではこれらはきわめて重要な機能を発揮している。我々はこの点に着目し、その機能解析を進めるとともに、サイトカインなどの内因性因子や食品成分などの外来性因子によってこれらの分子がどのように調節されるかを検討している。因みに、グルコーストランスポーターの活性を抑制する食品因子は肥満や高血糖の予防作用を持つ食品の素材として利用できる可能性があり、また異物排出トランスポーターの活性を促進する食品因子は体内への異物の侵入を阻止する可能性があるなど、トランスポーター機能を調節する食品因子は様々な利用可能性を秘めている興味深い研究対象である。また、細胞間の接着装置であるタイトジャンクションは、腸管のバリアー機能の中心でありながら物質の輸送経路にもなる装置で、これも食品因子によって開閉調節される。我々が提出した「食品因子が腸管での物質輸送性を調節する」という概念は多くの研究者や企業の開発担当者らの関心を集め、講演や総説執筆依頼が続いている。

(2) タウリンの機能とその輸送体に関する研究
テレビのコマーシャル等でなじみの深いタウリンは、様々な生理機能をもつ栄養素として注目されている。国際的にも、定期的に「タウリンシンポジウム」が開かれるなど、熱心な研究者が多い。我々も数年前からタウリンの研究を、主にそのトランスポーターの視点から研究している。研究を進めていると、タウリンが細胞にとってきわめて重要な成分であることを示唆する興味深い現象がいくつも見られるが、果たしてタウリンはどのように重要なのかということになるとその直接的証拠を得るのはなかなか難しい。それでも数名の学生がタウリンに魅せられて(?)研究を進めている。

(3)腸管細胞培養系を用いた新しい食品機能・安全性評価系の構築
当研究室の研究手段の主体は培養細胞を用いた実験系である。培養細胞を用いる実験にはもちろん限界があり、in vivoの現象を細胞培養系で再現できる保証はない。しかし、in vivoではできないような研究も培養細胞でなら進められるということもある。当研究室で用いているヒト腸管由来上皮細胞Caco-2は大変興味深い細胞で、物質の腸管透過性の評価や機構解析、腸管細胞機能の解析などに有効である。特に、腸管に対するある種の生理機能を、多数の試料から予め検索するような実験(スクリーニング研究)には大変便利な細胞である。我々は、それをさらに進めて、腸管周辺の免疫細胞、神経細胞などと腸管上皮細胞の相互作用を加味した新規の「複合培養系(共培養系)」を構築することによって、その利用範囲をもっと拡げることを試みている。すでに、Caco-2をマクロファージ様細胞や神経系細胞と一緒に培養することによって興味深い細胞の挙動が観察できることを見出しているが、それを利用した新しい食品機能や安全性評価系も構築できるのではないかという期待をもって仕事を進めている。
 近年、話題になっている内分泌撹乱物質やダイオキシンなどの生体異物の腸管吸収性も重要な研究課題である。我々は現在このような有害成分の腸管上皮吸収性とその制御、あるいは腸管機能への影響についても研究を開始している。食品の安全性の問題は、近年社会的にも大きな注目を浴びており、このような研究に携わろうという意欲のある学生さんがいることも、このような新しいテーマを始める上での原動力となっている。





食シグナル・生体統御系間相互作用(戸塚護助教授、山田潔助手) メンバーの紹介 最近の研究成果

プロバイオティクスなどの食品成分が免疫系、特に腸管免疫系におよぼす影響とその作用メカニズムを解明することを目指している。腸管免疫系辞退の解明に関しても、小腸上皮層に存在する2つの細胞群、すなわち小腸上皮細胞(IEC)と小腸上皮内リンパ球(IEL)を主な対象として、その腸管免疫系における役割、生理機能の解析を行っている。また、プロバイオティクスの経口投与がアレルギー抑制に作用するメカニズムについての解析を行っている。



獣医薬理学 (尾崎博教授、堀正敏助教授、村田幸久助手)  メンバーの紹介 最近の研究成果

1)平滑筋の生理・薬理・病態(情報伝達系)
平滑筋の収縮機構(カルシウム、収縮タンパク質のレベルで)
サイトカイン・増殖因子による平滑筋収縮機能の変化
血管・腸管平滑筋の低酸素ストレスによる変化
平滑筋におけるホスファターゼ調節因子CPI-17の役割

平滑筋は内臓臓器の管壁を構成する筋肉で、消化管運動や血管径の調節、膀胱や子宮などの泌尿生殖器の機能、瞳孔径の調節をはじめ多くの生体反応に大切な役割をはたしています。平滑筋収縮機能の調節がうまくいかなくなる病気は非常に多く、たとえば高血圧などの血管病は日本人の死因の中でガンとならんで最も高くなっています。現在では高血圧は血管平滑筋弛緩薬によって治療することが可能となり、これによって日本人の寿命は5年ほど延びたといわれます。

現在使われている医薬品の約6割は、このような血管平滑筋をはじめとする平滑筋臓器に作用する薬物です。ところが平滑筋の収縮弛緩のメカニズムは非常に複雑で謎が多く残されています。
これを調べることが私たちの教室の主要なテーマです。最近は特に、病態との関連を重視して研究を行っています。

2)消化管運動系と免疫系細胞のクロストーク
 ‐嘆輯匹龍攸悗望鏈澆垢襯泪ロファージの生物学
◆“酲細胞と消化管病態

教室では、平滑筋研究で得た経験を生かし、免疫系細胞(マクロファージや肥満細胞)の研究も手がけています。平滑筋と免疫系細胞とのクロストークを調べることにより、平滑筋臓器の病態(炎症性腸疾患に付随する運動機能障害、増殖性血管病変など)を研究しています。

3)筋線維芽細胞Myofbroblast
薬理学筋線維芽細胞は線維芽細胞の亜種で支持細胞の1つですが、筋細胞にも分類される細胞です。全身のほとんど全ての臓器に分布しています。炎症により平滑筋型のアルファアクチンを発現するようになり、盛んな免疫応答をかねそなえた平滑筋様の細胞へと変化するという特徴を持っています。創傷治癒機転、組織の線維化に関わる細胞です。

肝臓を例に、詳しく説明します。肝臓の筋線維芽細胞は未分化間葉系細胞から分化し,器官形成期においてはコラ−ゲンを産生してマトリックスを構築する細胞で,細胞骨格にアルファアクチンを持っています。成長すると細胞形態は変化し,非活性型の肝星細胞(Hepatic Stellate Cell:HSC)へと変換します。HSCは通常,肝臓内の類洞周囲腔に位置して類洞を支持するとともに,細胞質内には脂肪滴を持ち、またビタミンAを貯蔵しビタミン代謝に重要な細胞機能を持ちますが, 肝細胞傷害が起こると,HSCから筋線維芽細胞へと細胞転化が起こって,コラ−ゲン線維産生による肝線維化がおこります。最終的には肝硬変へと進行します。臓器繊維化に至る筋線維芽細胞の薬理学的な機転を明らかにし、線維症の研究に生かしたいと考えています。

 


獣医公衆衛生学 (伊藤喜久治助教授、平山和宏助手)  メンバーの紹介 最近の研究成果

●食中毒細菌の増殖と死滅に関与する因子の研究
●マイコトキシンの毒性発現機序の研究
●腸内フローラを用いた病原体補遺除法、発癌予防の研究
●Probiotics、Prebiotics、Biogenicsの有効性の研究
●嫌気性菌の遺伝子レベルでの分類の研究
●カンピロバクターの生態、病原因子、抗菌剤耐性メカニズムの研究

獣医公衆衛生学は予防医学、予防獣医学という基礎から応用まで、家畜、愛玩動物、実験動物、人までも含めた幅広い範囲を対象にした研究分野です。主なテーマは食中毒、マイコトキシン、ズーノーシス、腸内フローラのコントロールの研究です。

細菌性食中毒を防除するためには、腸管出血性大腸菌やサルモネラなどの食中毒菌をコントロールすることが必要です。その方法を見いだすためには、これら細菌の増殖と死滅に及ぼす温度やpHなどの影響とその機構を明らかにしなければなりません。この研究を細胞や分子レベルで進めています。

カビが産生するマイコトキシンは、癌などの慢性疾患を引き起こす食品の毒性影響とその機序を、動物個体や細胞を用いて追求しています。

腸内フローラは、腸管に生息する細菌の集団で、動物の体内にある外的環境ですが、臓器のひとつと考えられるほど生体に大きな家鏡を与えています。しかも、あるときは生体に有益に、またあるときは有害にはたらきます。この腸内フローラと栄養、腸内代謝、免疫、発ガン、成人病、感染症などとの関係を研究し、人や動物に有益な状態に腸内フローラをコントロールすることを目標にしています。

カンピロバクターはズーノーシスとして食中毒細菌として重要ですが、その生態、病原因子、感染様式、抗菌剤耐性メカニズムなどよく分かっていません。これらを解決して感染予防に役立つ研究を行っています。




国際動物資源学 (松本安喜助教授)  メンバーの紹介 最近の研究成果

開発途上国における畜産動物の疾病は,先進国型とはかなり異なる様相を帯びていることから,従来の先進国型畜産・獣医学から,地域の特性にあった国際畜産・獣医学に脱皮する必要があります.国際動物資源科学研究室では,特に開発途上国において重要な問題となっている家畜感染症および人獣共通感染症の原因となるウイルス,細菌,原虫等の病原体の分子生物学的研究から,それらが引き起こす病気の予防,治療,さらには遺伝子工学を応用したワクチンの開発を目指す基礎的教育研究を行っています.

病原微生物は,動物の体内へ侵入すると,様々な方法で動物の免疫システムをかいくぐり、増殖しようとします.その結果として,動物に病気を引き起こします.

生体には,血液中に存在する補体のように,外から侵入した微生物を非特異的に攻撃するシステム(自然免疫)と,リンパ球が認識し,病原体特異的に攻撃する免疫システム(獲得免疫)があります。

リンパ球が病原体を認識し,攻撃できるようになると,リンパ球が直接微生物を攻撃したり,抗体という蛋白を使って攻撃したりします.前者を細胞性免疫,後者を液性免疫といいます.普通は,両方の免疫システムが働き,病原体を排除します.しかし,病原体の種類によっては,細胞性免疫が特に良く効くものと,液性免疫が良く効くものもあります。

私たちが病気に罹ると薬を飲みますが,特に畜産においては,治療が直接価格や食肉の安全性にかかってくるので,予防することが重要となります.養豚,養鶏などの畜産業界では,飼育の効率化のため家畜が多頭飼育されており,ワクチンによる感染症予防が欠かせません.より安全で低価格のワクチンの開発が望まれています。
ワクチンの投与は,通常注射により行われます.しかし,家畜の餌(飼料)となる植物に病原体の感染防御抗原遺伝子を導入した組換え飼料作物を作成し,家畜に食べさせることにより経口的に免疫することが有効であれば,感染性を持たないため安全であることに加えて,ワクチン接種の煩雑さが解消され,ワクチン投与のコスト削減にも繋がります.また,家畜に対するストレスも軽減されると考えられます.一方,野生動物等,例えばイヌ科野生動物や野犬は,狂犬病等の公衆衛生上問題となる感染症に対する感受性がありながら,ワクチン接種は非常に困難であり,国際的にも大きな課題となっています.イモ類等,イヌ科動物が好んで食べるような飼料作物に病原体遺伝子を導入すれば,野生動物の免疫法としても期待できます。



細胞機能研究室(医科学研究所)(角田茂助手)  メンバーの紹介 最近の研究成果

疾患モデルや病態を解析するためのツールとして発生工学的手法を用いてトランスジェニックマウスやノックアウトマウスを作製し、個々の遺伝子と疾病との関係を理解し、治療につなげることを目的として研究を進めている。特にサイトカインの病態形成における役割に興味を持っており、感染症や自己免疫疾患、癌、ストレス応答などの種々の局面における役割を検討している。なお、消化管関連としては、ApcMinマウスにおける腸管ポリプ形成、DSS誘導大腸炎について解析を進めている。