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<1.哺乳類におけるケミカルコミュニケーションに関する研究>

 動物たちの社会行動の多くは、ケミカルコミュニケーションによって成り立っていることが知られています。そのため、ケミカルコミュニケーションは動物のこころを研究すること、すなわち彼らが生まれつき備えている反応の脳神経メカニズムを研究するために適した研究モデルであると考えています。
 現在、視床下部GnRHニューロンに作用するヤギの“雄効果”フェロモン、仲間に不安反応を引き起こすラットの“警報”フェロモン、そして仲間のストレスを緩和するラットの“安寧”フェロモンに着目し、それぞれのコミュニケーションの全容解明に取り組んでいます。また、これらの研究によって得られた知見は実験動物に限られたものではないことを調べるために、野生ネズミを用いた研究も行っています。彼らの恐怖反応や不安反応も同じ脳部位の働きによって生み出されているのか、彼らにもフェロモンが作用し不安反応を引き起こしたり、ストレスを緩和したりするか、などを調べています。



ねずみチームの研究紹介動画



季節繁殖動物であるヒツジやヤギなどでは非繁殖期の雌の群れに雄を導入すると、雌の卵巣活動が賦活することが古くから知られており、雄効果と呼ばれています。この効果は雄の被毛だけでも再現できることから、フェロモンを介したものであることが推定されてきました。
 雌の性腺活動は、脳の視床下部より周期的(パルス状)に分泌される性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)のパルス頻度によって調節されていることが知られています。そしてこのパルス頻度は、GnRHニューロンの上位に存在するGnRHパルスジェネレーターという神経機構によって決定されていると想定されていました。そこで私たちは、パルスジェネレーターが存在すると考えられている脳領域へ電極を設置し、複数ニューロンのユニット活動(MUA)を計測したところ、活動の一過性上昇(MUAボレー)がパルス状に観察されました。そして、雄ヤギの被毛を嗅がせると即座にMUAボレーが誘起されたことから、MUAボレーの誘起を生物検定系の指標として用いることができると考えました。

フェロモン物質を同定しました!:
これまでの研究より、オスヤギ被毛中に含まれる4-エチルオクタナールがフェロモン物質であることを同定しました。[研究要旨]
また本研究成果は、様々な記事にて紹介されました。
日本語による紹介。[東京大学プレスリリース][UTokyo Research][サイエンスポータル]
英語による紹介。[UTokyo Research][Counsel & Heal][Discover][EurekAlert!][LiveScience][National Geographic][Nature][Phys.org][Science]

現在、以下のような研究を継続中です!

フェロモンの産生機構の解明:
これまでの研究より、フェロモンがアンドロジェン依存性に産生されることが明らかとなったため、さまざまなフェロモン産生、非産生実験モデルを使ってサブトラクション法を適用し、フェロモン産生部位にて特異的に発現する遺伝子群を特定しています。また、フェロモンをin vitroで産生させることを目的にシバヤギ皮脂腺の培養系を確立しています。

フェロモン受容機構の解明:
フェロモン受容体のクローニングから中枢作用機構に関する研究まで幅広く実験を進めています。

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 古くから、「一度ネズミがかかったネズミ捕り器には、二度とネズミがかからない」ということは知られていましたが、長らくその理由は謎のままでした。私たちはこの現象について、ネズミ捕り器にかかったネズミが嗅覚シグナルを使って危険を他個体に伝えていると考えました。このような嗅覚シグナルは哺乳類にとって重要なシグナルだと考えられ、動物種によっては警報フェロモンと呼ばれています。ラット警報フェロモンに対する解析を行った結果、このフェロモンはストレスを受けたラットの肛門周囲部から放出され、受け取ったラットの分界条床核を活性化させることで状況に応じた不安反応をもたらすことを明らかにしました。

フェロモン物質を同定しました!:
危険を伝える匂いに含まれている4メチルペンタナール(4-methylpentanal)とヘキサナール(hexanal)の混合物が、それを嗅いだラットの不安を増大させるフェロモンであることを明らかにしました。[研究論文]
また本研究成果は、様々な記事にて紹介されました。
日本語による本論文の紹介。[東京大学プレスリリース][UTokyo Research]
英語による本論文の紹介。[UTokyo Research][Chemical & Engineering News][Science News]

現在、以下のような研究を継続中です!

フェロモン受容機構の解明:
4メチルペンタナールは鋤鼻上皮で、またヘキサナールは嗅上皮で、それぞれ受容されることが示唆されています。ヘキサナールの受容体は既知である一方で、4メチルペンタナールは新規物質のためその受容体が明らかとなっていません。現在、鋤鼻上皮に発現するV1R受容体に着目し、4メチルペンタナールの受容体を同定することを目指しています。

フェロモンの中枢メカニズム解明:
鋤鼻系からの4メチルペンタナールを受容したという情報と、主嗅覚系からのヘキサナールを受容したという情報の、2つの情報が揃うことで初めて不安と関連すると考えられている分界条床核が活性化することが明らかとなっています。現在、この2つの情報が統合されるメカニズムを検討しています。

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 多くの哺乳類では、同種の個体がそばにいるとストレスが軽減されることが知られており、社会的緩衝(Social Buffering)と呼ばれています。この様な現象は母子やつがいをモデルとしてこれまで研究されてきましたが、ラット、ヒツジ、ウシ、サルや私たち人間では、同性の仲間の間でも同様の現象が観察されることが近年明らかになってきました。我々はこの現象に着目し、ラットを用いて研究を進めた結果、ケミカルコミュニケーションの関与が明らかとなってきました。すなわち、ストレスを受けていないラットはその体表から安寧フェロモンを放出し、放出されたシグナルは主嗅覚系を介してシグナルを受け取ったラットの扁桃体を抑制することで、ストレスを緩和しているのです。

現在、以下のような研究を継続中です!

安寧フェロモンの同定:
社会的緩衝を引き起こす安寧フェロモン分子の同定を目指しています。また、安寧フェロモンがどこから、どのようにして放出されているかを検討しています。

安寧フェロモンの中枢作用メカニズム解明:
行動神経科学的手法や電気生理学的手法を用いて、主嗅覚系で受容された安寧フェロモンが扁桃体の活性化を阻害する神経メカニズムを解析しています。

社会的緩衝の解析:
動物は進化の過程で社会的緩衝を示すようになったため、他個体と一緒に過ごす時間が増え、結果として社会行動を発達させ、群れを形成するようになったと考えられます。このような観点から、なぜラットは社会的緩衝を示すのか、社会的緩衝を引き起こす仲間とは何か、などの「大きな問い」に答えるために、in vivoとin vitroの両面から様々な研究を行っています。

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実験用ラットと野生ドブネズミは同一種であるものの全く異なる環境で100年以上も暮らしていることから、両者の間に様々な行動に違いが見られます。その1つに、馴染みのないもの(新奇物)に対する反応が挙げられます。ラットは新奇物を見かけるとそれに近寄り探索する一方で、ドブネズミはこれを避ける新奇性恐怖(Neophobia)という反応を示します。この新奇性恐怖のために駆除目的で設置された罠や毒餌が避けられてしまい、人類は何千年もの間ドブネズミをコントロールできていません。そこで、ドブネズミを用いて研究を進めた結果、実験室内で新奇性恐怖を観察できるようになりました。

現在、以下のような研究を継続中です!

新奇性恐怖の神経メカニズム解明:
新奇物を目の前にした場合、ラットは近寄り探索する一方でドブネズミは新奇性恐怖を示すというように、非常に対照的な行動を示します。この違いを生み出している脳内メカニズムを探索しています。

ラットのフェロモン作用を検討:
ドブネズミはラットと比べてより発達した分界条床核と扁桃体を持っていることから、これらの脳領域に作用するラット警報フェロモンと安寧フェロモンがラットよりも強く作用することが考えられます。特に、新奇性恐怖は扁桃体の活性化によって引き起こされることが明らかになったことから、安寧フェロモンは新奇性恐怖を抑える作用を持つことが現実的になってきました。そこでドブネズミにラットのフェロモンが存在し、同様の作用を持つかを調べています。

世界における生態学的解析:
ドブネズミは人間の生活圏で何千年も暮らしており、公衆衛生や畜産業に甚大な被害を与え続けている動物であるにも関わらず、その理解が全くといって良いほど進んでいない動物です。そのため、実験室内でミクロの視点から解析することと並行して、ネズミ駆除会社や日本ペストコントロール協会、FAOPMA (Federation of Asian and Oceania pest managers associations)と連携してマクロの視点から解析しています。

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